病例资料
*图片来源于网络
患儿，女，5岁，因“皮疹后尿检异常1个月余”于年3月21日收住本科。年9月因双下医院就诊，诊断为“过敏性紫癜（HSP）”，予抗过敏治疗后紫癜消退。年2月10日再次出现皮肤紫癜，查尿常规蛋白3+，诊断为“紫癜性肾炎（HSPN）”，予甲泼尼龙20mg/d口服治疗1个月余尿蛋白未转阴。为求进一步诊治，就诊于本院，以“HSPN”收入本科。
一查体：
体温36.8℃，心率82次/min，呼吸20次/min，血压/76mmHg。心肺腹查体未见异常，双下肢可见散在陈旧性暗红色皮疹，眼睑及双下肢未见明显水肿。入院后完善相关检查。
二凝血功能：
凝血酶时间15.3s，纤维蛋白降解产物20.1μg/L，国际标准化比值（INR）0.92，凝血酶原时间10.5s，纤维蛋白原3.13g/L，D?二聚体7.60mg/L。
三肝肾功能：
血浆白蛋白24.0g/L，尿素氮3.3mmol/L，肌酐20μmol/L，胆固醇6.26mmol/L；24h尿蛋白量1.70g，尿蛋白2+，尿红细胞计数个/μl；余检查未见明显异常。
治疗经过
入院后患者无诉特殊不适，予足量激素泼尼松40mg/d。次日患儿突发剧烈头痛，急查头颅平扫+磁共振血管成像（MRA）+磁共振静脉造影（MRV）示：上矢状窦、直窦及右侧横窦未见明显显示，考虑血栓并次全闭塞，周围多发侧支血管形成可能（图1），予尿激酶静滴溶栓治疗2周，后续予肝素钙、利伐沙班抗凝治疗。
复查头颅磁共振成像（MRI）血栓明显减轻，头疼消失。进一步追问家族史，发现患儿之母孕期有肺静脉血栓及下肢深静脉血栓史，且患儿母亲家系多位亲属死于血栓相关性疾病（图2），考虑遗传性因素大，行全外显子测序检查发现，患儿1号染色体上的SERPINC1基因存在杂合无义突变（c.C＞T；p.ArgX；EX6）。
该突变为遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症的致病突变之一，患儿母亲及舅舅均存在此突变。同时检测到患儿及其父亲存在HABP2基因杂合错义突变（c.T＞C；p.CysArg；EX9），该基因突变为可疑致病突变，易增加罹患静脉血栓相关疾病的风险，但患儿父亲无表型，见图3。
由此更正患儿诊断为：（1）紫癜性肾炎；
（2）遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症。
4月22日行肾活检穿刺术，结果符合HSPNⅢa级。考虑患儿尿蛋白持续未缓解，4月29日加用吗替麦考酚酯0.25g，每隔12h一次，联合抑制免疫，6月12日尿蛋白首次转阴。后多次复查头颅MRI均未见明显异常，未见血栓复发，尿蛋白持续阴性，激素规律减量中，继续门诊定期随访。
讨论
HSP是常见的儿童小血管变态反应性出血性疾病，主要病理改变为无菌性脉管炎，其血管本身的病变导致在局部容易形成血栓。当出现HSPN时大量蛋白丢失，肝脏合成凝血因子增加，在大分子凝血因子活性升高，小分子抗凝因子大量丢失，大分子促凝物质储积，低蛋白血症、高脂血症等因素的共同作用下，血栓形成风险明显增加。肾静脉及下肢静脉血栓最常见，而并发颅内静脉窦血栓形成（CVST）鲜见报道。CVST是一种罕见的突发严重血栓性疾病，儿童年发病率为0.67/10万。CVST的病因复杂，凡能使静脉血流异常、静脉内壁炎性反应或渗出及血液高凝状态者，均可发生CVST。而HSPN合并遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症引起的CVST国内外未见报道。
遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，在普通人群中发病率约为万分之二，主要表现为静脉血栓形成，是由于抗凝血酶Ⅲ基因SERPINC1突变引起的蛋白构象变化导致的功能缺陷。
其在临床上可分为2种类型：Ⅰ型为抗凝血酶Ⅲ抗原（AT:Ag）和抗凝血酶活性（AT:A）同时减少约50%，不存在变异蛋白；
Ⅱ型是由于抗凝血酶Ⅲ结构异常所致。到目前为止，已有个不同突变位点被报道。
本例患儿在HSPN蛋白尿持续未缓解的情况下出现了CVST，进一步询问得知血栓家族史，提醒我们可能存在遗传因素而对其进行基因测序。全外显子测序结果发现该患儿存在SERPINC1基因无义突变，引起第位的精氨酸密码子突变为终止密码子，使肽链合成提前终止，导致抗凝血酶合成异常，最终导致血栓形成。进一步行表型检测，患儿AT:Ag和AT:A分别为mg/L和53.4%，均为参考值的50%左右，符合遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症Ⅰ型。通过检阅文献，我们发现该突变位点目前仅有1例报道，先证者为1例42岁意大利男性，在19岁时以左侧深静脉血栓起病，并在25岁时出现血栓复发。结合文献，我们发现遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症常于20岁左右发生血栓形成，超过2/3患者在40～50岁时发生1次以上血栓事件。
而本例患儿在5岁时即出现CVST，发病年龄较早，推测与以下因素有关：第一，患儿原发病HSPN所处高凝状态较易发生血栓；
第二，患儿同时合并HABP2基因错义突变，该基因突变可能与血栓形成有关。
以上因素的共同作用导致了患儿在小年龄即发病。本例患儿发现血栓形成时即行尿激酶溶栓治疗，尿激酶直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，能催化裂解纤溶酶原成纤溶酶。纤溶酶通过降解纤维蛋白凝块、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ发挥溶栓作用。同时尿激酶提高血管二磷酸腺苷（ADP）酶活性，抑制ADP酶诱导的血小板聚集，能够预防血栓形成。后期抗凝治疗选用的利伐沙班为直接Ⅹa因子抑制剂，因其无需肝素诱导，出血风险相对小，且具有服用剂量固定、无需监测凝血功能等优点，适用于需要长期抗凝治疗的患者。患儿为遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症，血栓形成的高危因素无法解除，因此我们建议其长期服用利伐沙班，随访1年余，未再次出现血栓。
综上，本文报道了1例以CVST为主要表现的遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症合并HSPN患儿，是国内外首例报道的儿童患者。血栓虽为儿科的罕见疾病，但在儿童肾脏科相对常见，在临床中出现时若高度怀疑遗传因素可行基因检测排除，避免因惯性思维造成的误诊。对于遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症的患者，长期临床随访及预防抗凝治疗尤为重要，同时对其家系进行产前遗传诊断可能有利于降低发病率。
文章来源：
吴和燕,张沛,高春林,等.紫癜性肾炎合并遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症致颅内静脉窦血栓形成一例并文献复习[J].中华肾脏病杂志,,35(12):-.
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